打破耐药困境，中国首个本土研发三代“格列卫”耐立克力争明年进医保

中国首个本土研发的第三代格列卫耐立克终于上市，将填补国内这一药物市场的空白，解决临床用药的急需。

2018年7月5日，《我不是药神》上映，至今影响具在，片中慢性髓性白血病（CML）患者的用药困境拉升着者患者内心的沉痛。影片中的药是第一代格列卫。

2001年，格列卫在美国上市，2003年该药进入中国。由于原研专利保护期的缘故，该药物在很长一段时间里价格昂贵，患者一个月一盒的的费用在23500元，年用药费用达28万元。因此，低价的印度仿制药成为经济并不富裕患者人群的救命途径。

格列卫对于慢性粒细胞白血病效果堪称神药，90%的患者都可以使用，它对癌细胞进行靶向攻击，可全面压制癌细胞。然而，只能压制无法根除成为一个魔咒，促使患者必须长期依赖用药，长期用药的一个副作用便是，增加耐药性。

无论是格列卫一代，还是二代，耐药性始终在变得更高。且部分患者的突变，又面临无药可医的窘境。

由于耐立克的出现，恰好打破这一窘境，在耐立克公布上市的那一刻，医疗界给予着极高的关注度。

打破慢粒治疗耐药困局

耐立克是亚盛医药原创1类新药，为口服第三代BCR-ABL抑制剂，是中国首个获批上市的第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，主要针对T315I突变。

最早，白血病通常令人“闻之色变”，但慢性髓性白血病（CML）或许是不幸中的万幸，随着2001年，靶向BCR-ABL的TKI药物，也就是后来广为人知的第一代靶向药物诺华的伊马替尼（商品名：格列卫）上市，针对CML的治疗方式得以革新，这款精准疗法使CML患者在确诊后5年生存率从30%提高到89%。CML由一种不治之症逐渐转变为像高血压、糖尿病一样的“特殊慢病”。但很快临床研究者很快发现了另外一种挑战——耐药。

研究发现，一部分对一代产品耐药患者的BCR-ABL蛋白激酶结构域发生了突变，干扰了药物与激酶的结合。此后几年，业界陆续开发二代、三代BCR-ABL抑制剂，以解决耐药问题和提升安全性。百时美施贵宝的达沙替尼、诺华的尼洛替尼相继推出，使得第二代BCR-ABL抑制剂在慢性髓细胞白血病的一线和二线治疗中逐渐占据了重要地位。但是，第二代BCR-ABL抑制剂使用过程中，耐药性问题仍然存在。

在耐药问题里，使用第一代格列卫的患者中，有10%以上的患者出现T315I突变。使用第二二代格列卫的患者出现35%突变。

2012年，全球首款三代格列卫武田制药的普纳替尼在美国上市，但其安全性问题一度成为关注焦点。普纳替尼曾因“危及生命的血栓和血管重度狭窄”的相关风险，被美国食品药品监督管理局要求暂停销售和推广，而后由于该药是T315I基因突变型患者的唯一选择，美国食品药品监督管理局通过限制适应症、添加黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险，在安全监控下再次批准其上市。截至目前，普纳替尼尚未在中国获批，一二代格列卫耐药患者面临长期无药可医的状态。

耐立克的出现，显然打破这一无药可医的状态。但耐立克与格列卫一代、二代的一个共同点是用药周期长，一代的格列卫平均用药周期是8—10年。

2021年11月25日， 由中国本土企业亚盛医药全资子公司广州顺健生物医药科技有限公司研发的立克获得中国国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。

BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，伴有T315I突变的耐药CML患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。

亚盛医药董事长、CEO杨大俊指出，只要T315I突变都可以用耐立克。目前，亚盛药业也在做上市后的203临床试验，针对的是所有一代、二代格列卫耐药后的患者。

连续四年入选美国血液学会（ASH）口头报告

作为全球第2款获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，耐立克连续四年入选美国血液学会（ASH）口头报告，曾获得ASH“最佳研究（Best of ASH）”提名。

作为耐立克中国临床试验主要研究者、北京大学人民医院血液科副主任江倩教授称，“在前几天的ASH美国年会上，当我们报道出Ⅰ期研究数据的更新结果时，掌声热烈而持久，很多欧美专家纷纷来邮件问我们要幻灯片。耐立克的成功不仅预示着中国临床打破耐药困境，也证实中国专家的临床治疗能力正在走在世界前沿。

江倩表示，中国此前一直没有三代BCR-ABL抑制剂，在2016年10月26号，第一例患者入组临床试验至今已经五年，我们终于迎来了这款新药的上市，希望越来越多的患者能够因此获益。

对于耐立克是否会进一步走出国门惠及全球患者，杨大俊表示，基于奥雷巴替尼在中国完成的临床数据，美国FDA也很快授予奥雷巴替尼直接进行临床1b期试验的许可，以治疗TKI耐药的CML。

“这是一个在30天内获批的IND申请，充分证明了FDA对奥雷巴替尼的认可。”杨大俊说。

明年参加医保谈判，引入商保支付

首款重磅新药上市预示着亚盛医药开始有了造血能力，而在此之前亚盛已经开始了商业化布局，除了自建商业化团队，“合作”也是此次商业化的主题，包括与信达与国药的强强联合。

今年7月，亚盛医药与信达生物达成2.45亿美元战略合作，该合作包括耐立克在中国市场的共同开发与共同推广。杨大俊表示，就耐立克而言，公司看好信达生物的商业化能力，“亚盛药业与信达生物在头部城市以50：50的合作”。

据了解，亚盛药业和信达生物双方还有针对Bcl-2抑制剂APG-2575共同开发，联合信达生物的CD20/47的产品。此外，信达生物主要专注于大分子，特别是抗体药物等，亚盛药业主要关注于小分子，双方在产品管线联合的也有更多的机会。

关于耐立克的价格方面，亚盛医药首席商务运营官祝刚透露，目前预计耐立克在中国的上市价格应该是美国同类产品的1/3-1/4的价格。

在全球大多数国家经验来看，以价换量是最为有效的一种市场方式。在低价格的前提下，亚盛药业也在做将耐立克推进国家医保目录的准备。

祝刚称，大概率明年会积极申请与国家医保局主导的价格判断进入医保。在此之前，亚盛药业也会与第三方支付平台和支付机构合作，看能否有商业化创新支付的商保项目来支持更多的患者在医保前的药物有可及性。

值得注意的是，此次监管部门也给予了极大支持。2016年2月，NMPA就耐立克针对中国耐药性CML患者的临床试验给予了“一次性伞式批准”，也就是允许亚盛医药在中国开展1期到3期的临床试验，而无需分期多次申报。

对此，中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示，“整个中国医药的改革，在推动医药创新发挥着重要的作用。其中一个核心点就是‘以临床价值为导向’。从美国FDA到欧盟到中国，你会发现只要是真正解决临床需求，填补临床空白，展现临床价值的产品，各国的药品监管机构都采取了加快审评这样的步骤。

“并不是降低审评的标准，而是极大地提高审评的效率。未来，中国的药品审评仍然会围绕着鼓励创新，向具备高临床价值的产品方向去推进。耐立克能够用比较快的时间得到批准和上市，恰恰说明了中国药品监管机构在执行着以临床价值为核心，为导向的审评政策。”宋瑞霖称。